piatok 15 dec 2017

História liečby HIV

Súčasná antiretrovirálna liečba HIV môže znamenať dlhší a zdravší život. Hoci sa doposiaľ nevynašla liečba, ktorá by HIV úplne odstránila z tela človeka a teda vyliečila. Pri užívaní kombinácie anti-HIV liekov sa človek s HIV môže dožiť normálnej dĺžky života. 

Vyvinutie kombinovanej antiretrovirálnej liečby je teda jedným z najdôležitejších pokrokov v histórii liečby HIV/AIDS. Používaním viacerých liekov naraz (kombinovaná terapia) umožňuje potlačiť HIV z viacerých strán, takže ak aj jeden liek zlyhá, ďalší môže potlačiť replikáciu vírusu. Tento pokrok nebol okamžitý a mal svoju históriu: začínal štádiami „žiadnej terapie“, cez „monoterapiu“ až po dnešnú „kombinovanú terapiu“. Nasledujúci článok poskytuje historický prehľad spôsobov liečby až po objavenie kombinovanej metódy.


Od monoterapie ku kombinovanej terapii

V roku 1986, americká organizácia U.S. Food and Drug Administration (FDA) schválila prvý antiretrovirálny liek zizovudín (ZDV, AZT) na prevenciu replikácie HIV inhibovaním aktivity enzýmu reverznej transkripcie. AZT patrí do kategórie liekov formálne známych ako nukleozidové analógy inhibítory reverznej transkriptázy. Po roku 1991, niekoľko ďalších nukleozidových analógov bolo pridaných do anti-HIV arzenálu, ako aj nová trieda anti-HIV liekov - nenukleozidové analógy inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré pracovali podobne ako nukleozidové analógy, ale ktoré sú rýchlejšie aktivované v krvnom obehu. Ďalším stupienkom vývoja bola kategória antiretrovirotík známych ako inhibítory proteázy, ktoré boli výrazne odlišné od inhibítorov reverznej transkriptázy, a to tak, že sa nepokúšali o prevenciu infekcie hosťovskej bunky, ale o prevenciu už infikovanej bunky pred produkovaním ďalších kópií HIV.

Napriek tomuto bujneniu možností liekov, štandardná antiretrovirálna terapia ľudí žijúcich s HIV medzi rokmi 1986 a 1995, bola zväčša monoterapiou - liečbou jedným liekom. Takéto lieky boli čiastočne účinné, hoci tu bola veľká škála rôznej efektivity u jednotlivých ľudí.

Počas tohto obdobia významne pokročila naša znalosť o tom, ako HIV funguje v organizme. Predovšetkým, keďže panovalo presvedčenie, že človeka čaká obdobie latencie desať rokov alebo viac po iniciálnej infekcii HIV, došlo k pochopeniu, že veľký počet vírusových replikácií pokračuje počas celého obdobia infekcie, hoci človek nevykazuje žiadne príznaky choroby. Teda nával symptómov AIDS je dnes chápaný ako nie výsledok náhleho vzkriesenia latentného vírusu, ale skôr pomalého vyčerpania z boja medzi HIV a hosťovským imunitným systémom, ktorý je pomaly oslabený.

Porozumenie vytrvalosti vírusovej replikácie – bilióny kópií HIV sú produkované a zneškodnené denne – taktiež umožnilo lepšie pochopiť proces, ktorým vírus postupne začína byť menej citlivý voči špecifickým antiretrovirálnym liekom, proces známy ako vyvinutá rezistencia. Takáto rezistencia sa všeobecne objaví, keď ojedinelá mutácia počas replikácie HIV spôsobí malú genetickú zmenu vo vírusovej RNA, a to posúva HIV k menšej citlivosti voči účinkom antivirálnych liekov. Rezistencia na lieky môže vážne komplikovať liečbu, lebo lieky sa stávajú menej účinnými, resp. strácajú účinnosť úplne. Navyše, po tom, čo si organizmus vybudoval rezistenciu voči jednému lieku, môže byť rovnako rezistentný voči iným liekom v tej istej kategórii (tzv. krížová rezistencia, cross resistence), alebo určitému počtu rôznych liekov (tzv. viaclieková rezistencia, multidrug resistence).

Z tohto uhla pohľadu je zrejmé, že monoterapia voči HIV mala obmedzenú účinnosť, pretože HIV si rýchlo vytvorilo rezistenciu voči akémukoľvek lieku. Akokoľvek expanzia počtu rozličných tried antiretrovirálnych liečív umožnila presun od monoterapie ku kombinovanej terapii, v ktorej lieky dvoch alebo viacerých tried sú používané simultánne. Tento prechod ku kombinovanej terapii priniesol významné výsledky, pretože vo svojej podstate, kombinovaná terapia udusí mutované formy HIV ešte predtým, než majú šancu prekvitať. Keď sa používajú súčasne nukleozidové analógy, nenukleozidové analógy a inhibítory proteázy, táto kombinácia liekov je nazývaná ako vysoko aktívna antiretrovirálna terapia (highly active antiretroviral therapy, HAART).

HAART je predpisovaná lekármi v širokej variete kombinácií a v priebehu času presvedčivé dôkazy ukázali, že určité kombinácie jedného inhibítora proteázy a jedného alebo dvoch ďalších liekov môže mať dramatický účinok, znížiť výskyt HIV v krvi, uľahčiť zvýšenie počtu CD4 buniek a viesť tak k lepšiemu zdraviu i pohode a minimalizovať možnosti nových mutácií, ktoré môžu vytvoriť liekovo rezistentné rody HIV. Od začiatku roku 1997, sa kombinovaná terapia stala štandardnou liečbou ľudí žijúcich s HIV, ktorí začali vykazovať znaky signifikantnej imunosupresie, hoci nebola všeobecná zhoda o tom, kedy je najlepší čas na začatie terapie. Toto rozhodnutie musí byť urobené po zvážení množstva faktorov, zahŕňajúc dĺžky času od prvotného nakazenia, súčasného počtu CD4 buniek a vírusovej záťaže, klinickej prognózy, profilu vedľajších účinkov a individuálnej psychologickej pripravenosti a motivácie začať a dodržiavať terapiu.

Navyše antiretrovirálna terapia funguje u množstva ľudí v pokročilom štádiu HIV, zahŕňajúc ľudí s AIDS. Pre mnoho ľudí, táto situácia priniesla mimoriadny prínos v otázke ich zdravia.

 

 

Stále nie liečba

V podstate, simultánna liečba ľudí žijúcich s HIV pomocou rozličných tried antiretrovirálnych liekov je jedným z najvýznamnejších vedeckých pokrokov v histórii epidémie AIDS. Päť rokov po rozšírení jej použitia, kombinovaná antiretrovirálna terapia ukázala obrovský potenciál, eliminovala rané obavy, že sa táto terapia ukáže ako ďalší biedny koniec v liečbe infekcie HIV. Na druhej strane, kombinované terapie stále nedosiahli najoptimistickejšie ciele, ktoré si vedci stanovili. Konkrétne kompletná eliminácia resp. eradikácia HIV z infikovaného človeka sa dosiaľ nepodarila a možno sa nikdy nepodarí, pretože HIV má schopnosť ostať skryté (latentné) v určitých bunkách a taktiež infikuje ťažko dostupné bunky v centrálnom nervovom systéme a iných častiach tela. Podobne, i pri užívaní antiretrovirálnych liečív môže vzniknúť plná alebo čiastočná rezistencia veľmi často, čo i len po týždni vynechanej liečby, pri nepravidelnom užívaní, nekompletných dávkach a tzv. krížovej rezistencii.

Napriek tomu, celkový dopad kombinovanej terapie je ohromne pozitívny. Od polovice deväťdesiatych rokov máme výrazný pokles v počte úmrtí na AIDS v krajinách, kde je dostupná HAART, rovnako ako i nových diagnóz AIDS a taktiež hospitalizácií na ochorenia týkajúce sa HIV/AIDS.

Tento pokles AIDS úmrtí je pripisovaný množstvu príčin, vrátane zlepšenej liečbe a profylaxii proti možným infekciám, rovnako i dlho predpokladanému epidemiologickému poklesu veľkej prvej vlny ľudí infikovaných na HIV v 70-tych alebo skorých 80-tych rokoch, ktorí umreli v prvej polovici 90-tych rokov. Akokoľvek, zavedenie kombinovanej terapie zohrávalo kľúčovú úlohu v tomto poklese. V skutku, kombinované terapie zmenili u množstva ľudí  predstavu z príslovečného pokraja smrti, obnovili vieru v skoré uzdravenie a ostro zredukovali výskyt nových s HIV spojených infekcií a rakovín. Zdá sa, že tento trend poklesu úmrtí bude pokračovať, ale pretože pokroky v liečbe sa udiali pomerne nedávno, nikto nemôže s určitosťou povedať, aké budú dlhodobé účinky tejto liečby. Dlhodobé užívanie antiretrovirotík môže poskytnúť príležitosť pre terapie stimulujúce imunitný systém a prípadne i obnovenie normálneho imunologického fungovania. Na druhej strane, stále užívanie týchto silných a toxických liečiv predstavuje komplikujúci faktor, vedúci k poškodeniu zdravých orgánov ako napr. pečenie, obličiek a srdca.

Ďalší dôležitý fakt je, že pokým počet buniek CD4 môže pomôcť s diagnostikovaním stavu pacienta, počet buniek CD4 a vírusová záťaž dokopy formujú presnejšiu prognózu budúcnosti.

Testy na určenie vírusovej záťaže sa používajú na monitorovanie úspešnosti liečby a pomáhajú dať odporúčania v prípade, ak kombinovaná terapia nezaberá. Úspešná liečba často vedie k hladine HIV pod hranicou detekcie (zistiteľnosti), indikujúc, že koncentrácia HIV v krvi je vo vzorke príliš nízka, aby mohla byť detekovaná. V závislosti od vzorky, to môže byť od menej ako 500 po menej ako 40 kópií virálnej RNA na milimeter plazmy. Zatiaľ čo vírusová záťaž pod úrovňou detekcie je potvrdením dobrého zdravia, to však ešte neznamená, že krv neobsahuje vírus, alebo že obsah vírusu ostane nízky aj naďalej.

Keď si HIV vybuduje rezistenciu voči určitému lieku alebo kombinácii, hovorí sa, že vírus prelomí bariéru a jeho hladina začne stúpať. V tomto momente, lekár zvyčajne odporúča novú kombináciu antiretrovirotík. Výber novej kombinácie je komplexná záležitosť, pretože treba vziať do úvahy otázky krížovej rezistencie. Teda, zmena liekov je možná, avšak počet zmien je limitovaný a potenciálne vyčerpanie týchto obmedzených možností spôsobuje, že mnoho ľudí nesúhlasí so zmenou liekov.



Post-Vancouverské štádium kombinovanej liečby

Vo všeobecnosti, pre ľudí žijúcich s HIV, rovnako ako pre odborníkov/čky pracujúcich v tejto oblasti, novinky v oblasti kombinovanej terapie, ktorá sa vynorila v roku 1996, obzvlášť od roku, kedy sa konala medzinárodná AIDS konferencia vo Vancouveri, boli povzbudzujúce, ale tiež zmätočné. Počas a po konferencii, mainstreamové médiá vzbudili u ľudí predstavu, že sa vyvinula úplná liečba.

Záplava správ v médiách hovorila o konci epidémie. Koniec koncov, bol tu dôvod k nádeji, že HIV sa môže stať chronickou a manažovateľnou chorobou pre viac ako len malý počet infikovaných ľudí. Avšak proklamácia, že vstupujeme na prah konca epidémie, dávala falošnú nádej a je a bola klamlivá (obzvlášť pre ľudí bez prístupu k liečbe). Zatiaľ čo kombinovaná terapia neodstraňuje HIV z tela, vírus si len pomaly buduje rezistenciu voči liekom, ktoré berú ľudia striktne dodržiavajúci predpisy liečby. To znamená, že ľudia, ktorí benefitujú z kombinovanej terapie, nemôžu bezpečne prerušiť prísny rozvrh liečby bez vzostupu vírusovej aktivity. Liečba musí byť celoživotná.

Dr. Steven Deeks, z Kalifornskej Univerzity v San Franciscu, charakterizoval zlyhanie liekov ako najčastejšie u pacientov, ktorí začali byť rezistentní v dôsledku predošlej liečby alebo ktorí nedodržiavali rozpis dávok. Deeks vysvetľuje, že tieto štúdie podporujú pozorovanie, že pacienti, ktorí nebrali antivirálne lieky predtým a berú kombinovanú liečbu tak ako je predpísaná, sa v 80-90 percentách cítia dobre.

Začiatkom roku 1999, celková eufória – rovnako ako senzácia a veľký optimizmus – ktorý nasledoval po Vancouverskej konferencii, sa výrazne oslabil. Pre mnoho ľudí boli inhibítory proteázy „starými novinkami“. V prvom rade tu bolo množstvo dramatických príkladov ľudí, ktorí vstali zo smrteľnej postele, ale to už bolo pred nejakou dobou. V tom čase si ľudia uvedomili, že tieto lieky nie sú zázračné a že môže byť náročné dodržiavať takúto liečbu. Skeptickí boli mnohí pacienti, hoci naďalej platí, že antiretrovirotiká môžu pomôcť ľuďom s HIV byť dlhšie zdraví.

Táto nálada reflektuje prvú post-vancouverskú medzinárodnú AIDS konferenciu v Ženeve v roku 1998. Zatiaľ čo Vancouver ukázal revolučný potenciál novej liečebnej paradigmy, Ženevská konferencia sa zamerala na malé, prírastkové krôčiky a starostlivú analýzu existujúcich dát o kombinovanej terapii. Ženeva pokrývala veľa z hlavných tém, zahŕňajúc vírusovú aktivitu a mechanizmy vírusového vyhubenia, posilňovanie a znovuvybudovanie imunitného systému, rezistenciu voči liečbe, nové lieky, jednoduchšie užívanie liekov, stratégie pre používanie a spájanie antiretrovirotík, dlhodobé nežiaduce účinky a prenosu z rodičov na dieťa. Takmer v každej oblasti boli dôkazy, že kombinovaná terapia je stále efektívna i v dlhodobejšom časovom horizonte, ale tiež, že lieky nefungujú u každého a že nikto nevie predpovedať, ako dlho bude trvať pozitívny efekt liečby. Veľká pozornosť bola venovaná vedľajším účinkom liekov a výzve k dodržiavaniu antiretrovirálnej liečby v stanovených rozvrhoch.

Treba poznamenať, že významný pokrok v HIV liečbe nastal i od polovice 90-tych rokov. Anti-HIV látky sa stali dostupnými, silnejšími, jednoduchšie sa užívajú a majú menej nežiadúcich účinkov ako tie, čo sa používali čo i len pred 5 rokmi. Navyše nové generácie liečby sú vo vývoji.

Mohol niekto predpovedať, že záhadná choroba postihujúca gayov v roku 1981, sa stane epidémiou 20. storočia? Urobil sa už veľký pokrok v liečbe, ale pred nami je ešte stále kus cesty. Dovtedy môžu ľudia žijúci s HIV využívať výhody kombinovanej liečby, ktorá vo väčšine prípadov znamená dlhý a zdravý život.

Zdroje: http://www.thebody.com/, http://www.aidsmap.com/, http://www.treatmentactiongroup.org/